Publicado no Encontro de Saberes 2015
Evento: XXIII Seminário de Iniciação Científica
Área: CIÊNCIAS EXATAS E DA TERRA
Subárea: Química
| Título |
| “SÍNTESE DE NOVOS ANÁLOGOS DO FÁRMACO VORINOSTAT (ÁCIDO HIDROXÂMICO SUBEROILANILIDA - SAHA) E AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE INIBIDORA DE HISTONAS DESACETILASES” |
| Autores |
|
DIEGO EDUARDO LIMA SECKLER (Autor) FLAVIANE FRANCISCO HILARIO (Orientador) |
| Resumo |
| RESUMO Vorinostat foi aprovado pelo FDA em 2006 como um fármaco para o tratamento de linfoma cutâneo de células T. O mecanismo de ação do vorinostat envolve a inibição de desacetilases de histonas (HDACs). HDACs desempenham uma importante função na regulação do equilíbrio dinâmico da cromatina, que está associado à expressão e regulação gênica (transcrição do ADN, replicação, reparo, mitose e apoptose celular). Em 2013, uma nova citotoxina designada Santacruzamate A foi isolada de uma cianobactéria marinha. Santacruzamate A apresenta diversas características estruturais em comum com o vorinostat e demonstrou-se capaz de inibir HDAC2 seletivamente, em concentração picomolar. Nesse trabalho, descrevemos a síntese de novos análogos fluorescentes do vorinostat, que podem apresentar atividade antitumoral e ser usados como sondas para desvendar mecanismos epigenéticos em células tumorais, devido às suas propriedades fluorescentes. A síntese desses análogos foi realizada a partir do ácido 4-hidróxi-benzóico, que foi acoplado a um amino-éster levando à obtenção da amida correspondente, em rendimento quantitativo. A amida teve sua hidroxila eterificada (síntese de Willianson clássica), após reação com carbonato de potássio e metil sulfonato de propargila, fornecendo o alcino éter correspondente em 94% de rendimento. O alcino éter foi submetido a reação do tipo “click” (cicloadição catalisada por cobre) envolvendo o grupo alcino terminal e o pró-fluoróforo 3-azido-7-dietil-aminocumarina levando à obtenção do 1,2,3-triazol-1,4-dissubstituído correspondente, um novo análogo fluorescente, em 88% de rendimento. O grupo éster desse novo análogo foi convertido em hidroxamato em três etapas. O éster foi convertido no ácido carboxílico que, então, foi acoplado com H2N-OTHP. A hidrólise ácida do produto obtido forneceu o hidroxamato desejado, um novo análogo fluorescente, em bom rendimento. Os produtos de síntese foram caracterizados por meio de espectrometria no IV e espectroscopia. |
